年治療費用從數(shù)十萬元一舉降至3-5萬的地板價，已卷出天際的“抗癌神藥”PD-1還能有什么故事可講？

(相關(guān)資料圖)

從今年美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上發(fā)布的多項研究可以觀察到，從新輔助到輔助治療，以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫療法在圍手術(shù)期的應(yīng)用再次嶄露頭角，而這也為PD-1/L1的未來打開了新的想象空間。

“圍手術(shù)期是拓展PD-1/L1市場的重要組成部分，免疫治療從后線前移至二線、一線和圍手術(shù)期，這對患者來說也是有好處的?！睂Υ?，一家國內(nèi)大型藥企的研發(fā)負(fù)責(zé)人這樣向《科創(chuàng)板日報》記者表示。

圍手術(shù)期免疫治療漸成焦點

圍手術(shù)期（Peri-operation period）是指從確定手術(shù)治療時直至手術(shù)相關(guān)治療基本結(jié)束的這段時間，一般是術(shù)前5-7天至術(shù)后7-12天。

對于早期腫瘤患者而言，手術(shù)仍是基礎(chǔ)治療方案，但術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。為此，醫(yī)學(xué)界先后提出了兩種解決方案：一種是在手術(shù)后給予抗腫瘤治療，即輔助治療（adjuvant therapy），以鞏固手術(shù)療效、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

另一種是在手術(shù)前先進行抗腫瘤治療，再進行手術(shù)切除，也就是新輔助治療（neoadjuvant therapy）。術(shù)前新輔助治療的主要優(yōu)勢在于減輕手術(shù)前腫瘤負(fù)荷，清除血液內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，達到減少術(shù)后復(fù)發(fā)和降低轉(zhuǎn)移的目的，進而改善患者預(yù)后。此外，新輔助治療后手術(shù)標(biāo)本的病理緩解率可能成為術(shù)后生存的預(yù)測因子，指導(dǎo)復(fù)發(fā)高危人群及時進行輔助治療。

以上這些圍繞手術(shù)開展的治療手段被統(tǒng)稱為"圍手術(shù)期治療"。有越來越多的研究顯示，圍手術(shù)期是影響腫瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的關(guān)鍵階段。因此，在腫瘤晚期治療領(lǐng)域漸成紅海之時，越來越多的藥企開始關(guān)注到圍手術(shù)期治療這一賽道。

并且，除了小分子藥物外，免疫治療同樣在向腫瘤早期延伸，向圍手術(shù)期拓展?？梢钥吹?，在國外，默沙東、百時美施貴寶（BMS）等跨國巨頭已經(jīng)將PD-1/L1引入多個癌種的圍手術(shù)期治療當(dāng)中，還有多個輔助治療適應(yīng)癥獲批上市。

在國內(nèi)，羅氏阿替利珠單抗、百時美施貴寶的納武利尤單抗也有輔助治療適應(yīng)癥獲批，覆蓋尿路上皮癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌等癌種。

國產(chǎn)PD-1探索圍手術(shù)期治療

在近期剛剛落下帷幕的ASCO年會上，圍手術(shù)期免疫治療成為國內(nèi)外關(guān)注焦點，有KEYNOTE-671、CheckMate816、Neotorch等多項研究匯報了最新研究成果，其中也有君實生物（688180.SH/1877.HK）的特瑞普利單抗（商品名：拓益）。

截至目前，中國市場已經(jīng)有11款PD-1藥品上市，獲批適應(yīng)證數(shù)量超40個，且有4款PD-1藥物的多個適應(yīng)證已納入國家醫(yī)保。在產(chǎn)品眾多的基礎(chǔ)上，PD-1的競爭也開始白熱化。以納入2023年國家醫(yī)保的4款國產(chǎn)PD-1為例，醫(yī)保談判后治療費用已經(jīng)降至3-5萬/年。

圖|2023年醫(yī)保談判后4款國產(chǎn)PD-1定價

因此，在CIC灼識咨詢總監(jiān)劉昕看來，國產(chǎn)PD-1研發(fā)企業(yè)需要進行產(chǎn)品差異化商業(yè)布局，相關(guān)策略包括在聯(lián)合用藥層面做更多探索、多樣化的適應(yīng)證布局、以及向海外市場推廣等。而在輔助治療適應(yīng)癥的布局上，君實生物目前暫時走在了最前面。

在肺癌領(lǐng)域，Neotorch研究（NCT04158440）中期分析結(jié)果顯示，III期肺癌患者圍手術(shù)期使用特瑞普利單抗+化療，2年EFS率（Event-free survival，無事件生存期）高達64.7%。也就是說，相比于單獨化療，特瑞普利單抗的加入讓III期肺癌患者復(fù)發(fā)、進展和死亡的風(fēng)險降低了60%。

基于Neotorch研究結(jié)果，特瑞普利單抗聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療并特瑞普利單抗作為輔助治療后鞏固治療，用于可切除III期NSCLC的治療的新適應(yīng)癥，已經(jīng)在今年4月遞交了上市申請。

在胃癌領(lǐng)域，特瑞普利單抗聯(lián)合SOX或XELOX化療，對比單純SOX或XELOX化療，用于局部晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的圍手術(shù)期治療II期研究也取得了陽性結(jié)果。

在今年ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組（C+T組）患者的TRG0/1比例高于化療組（44.4% vs 20.4%；P=0.009）；在C+T組中觀察到更高的pCR率（24.1% vs 9.3% P=0.039）。

這也意味著，對于局部晚期可切除胃癌或GEJ癌患者，圍手術(shù)期PD-1抗體特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯示可明顯改善患者的病理退縮，有望成為胃癌或GEJ癌患者的治療選擇之一。

緊隨其后的是恒瑞醫(yī)藥（600276.SH），公司開展了卡瑞利珠單抗、阿得貝利單抗 （SHR-1316）、SHR1701雙抗的輔助治療III期臨床試驗。根據(jù)已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)，阿得貝利單抗聯(lián)合化療新輔助治療后接受手術(shù)的NSCLC患者的MPR率（主要病理學(xué)緩解）為51.4%，pCR率（病理完全緩解）高達29.7%，并且安全性良好。

輔助治療被認(rèn)為是PD-1的另一個潛力市場，推動其銷售增長。據(jù)華爾街分析預(yù)測， 對于默沙東和百時美施貴寶公司來說，在未來8年里輔助治療適應(yīng)癥的批準(zhǔn)將至少增加120億美元的PD-1藥物年收入。不過，國產(chǎn)PD-1能否借此重獲資本市場青睞卻還有待觀察，“價格太低，適應(yīng)癥即便增加，其意義也要打折?！庇型顿Y人這樣認(rèn)為。