近期，以“減肥神藥”出圈的GLP-1，再度受到關注，除“減肥”領域外，或有望率先踏足下一百億美元市場——NASH。
近日，默沙東宣布，該公司GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑Efinopegdutide(MK-6024)近期被FDA授予快速通道資格，用于治療NASH。此外，公司還宣布將在6月21-24日舉辦的EASL會議上報告Efinopegdutide治療NAFLD的2a期臨床數(shù)據(jù)。
NASH，即“非酒精性脂肪性肝炎”，因其發(fā)病早期癥狀較少又名“沉默的疾病”，是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重癥類型，而隨著時間的推移，NASH可能進展為肝硬化、終末期肝病或需要肝移植。
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NASH——GLP-1的外延適應癥
GLP-1之所以能夠作為治療NASH的藥物進入臨床試驗，是因其與肝臟細胞受體結合后能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在NASH中能減低肝細胞炎性反應和纖維化。
在NASH主要治療靶點研發(fā)中，GLP-1較為代表的有利拉魯肽(liraglutide)及司美格魯肽(Semaglutide)。其中，司美格魯肽在NASH藥物研發(fā)領域走在前列。
此前，根據(jù)諾和諾德公告，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除;在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，有5.8%患者肝纖維化出現(xiàn)進展(安慰劑組為21.4%)。
另外，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，諾和諾德(Novo Nordisk)已在中國啟動司美格魯肽用于NASH的3期國際多中心臨床試驗，試驗狀態(tài)為正在招募中。
國金證券表示，GLP-1正在向前線治療拓展，并拿下或探索肥胖、NASH、CKD、AD等眾多大適應癥。
新藥研發(fā)“競速賽”早已打響
事實上，NASH領域的藥物研發(fā)早已開啟“競速賽”，非GLP-1路徑同樣也在奮起直追。
數(shù)據(jù)顯示，目前，全球有超200個處于活躍狀態(tài)的NASH新藥項目在研，其中有超過100個項目處于臨床開發(fā)及申報上市階段。目前較為熱門的靶點中，除GLP-1R外，還有FXR、FGF21、PPAR、ASK1、THR-β等。
其中，THR-β(甲狀腺激素受體-β)激動劑Resmetirom的關注度曾一度超過司美格魯肽。
“在去年12月，Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激動劑Resmetirom就著實在業(yè)界火了一把。Resmetirom用于治療NASH的III期MAESTRO-NASH研究達到主要終點和次要終點，并將在2023年上半年提交NDA。非GLP-1的另一條路徑似乎突然間就起來了?！敝锌圃荷钲谙冗M院研究員、中科新進公司創(chuàng)始人任培根在接受《科創(chuàng)板日報》記者采訪時說。任培根團隊研發(fā)了全球首款天然可口服的多肽藥物候選物，已完成用于治療NASH和肥胖癥的臨床前研究。
據(jù)悉，公布結果的當日(12月19日)，Madrigal股價大漲268%，并連續(xù)上漲3日(12月19-12月22日)，期間漲幅達349.97%。
在任培根看來，Madrigal的Resmetirom很有可能成為NASH首藥，但諾和諾德的司美格魯肽也難分伯仲。
除了單藥，可稱為聯(lián)合機制療法的例如將GCGR與GLP-1R激動劑聯(lián)用，也被作為NASH治療方案中的潛在突破方向。對此，任培根表示，“聯(lián)合機制療法有時候可以實現(xiàn)1+1大于2，但也可能會小于2，按照這個邏輯來說，業(yè)內對它們的評估通常還是會更謹慎一些?！?/strong>
“但聯(lián)合用藥確實也是一種選擇，例如我們內部就計劃嘗試將MTL與GLP-1R agonist聯(lián)用，而不少外部專家也提過這個建議?！比闻喔f。
國盛證券研報認為，基于NASH廣闊的市場空間、企業(yè)超高的研發(fā)熱情以及近期NASH藥物研發(fā)所取得的突破，未來10-15年預計將有10余種NASH藥物獲批。
國產NASH藥物研發(fā)加速推進中
根據(jù)海外驗證的路線，國產NASH藥物中有潛力的也依然是THR-β激動劑和GLP-1。
據(jù)《科創(chuàng)板日報》記者了解，歌禮制藥提前多年布局了針對脂肪酸合成酶(FASN)、甲狀腺激素受體-β(THR-β)及法尼醇X受體(FXR)的3款單藥及3款固定劑量復方制劑。其中，F(xiàn)ASN抑制劑ASC40和THR-β激動劑ASC41已進入Ⅱ期臨床。
值得注意的是，歌禮制藥THR-β激動劑ASC41進度全球第三，國內第一。
眾生藥業(yè)在NASH領域布局了5個創(chuàng)新藥ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001、RAY002。其中，ZSP1601是國內第一個獲批臨床用于NASH 治療的小分子創(chuàng)新藥物，目前完成Ib/IIa期臨床研究。
除了上述兩家企業(yè)，微芯生物的西格列他鈉(Ⅱ期)、正大天晴的TQA3563(Ⅰ期)、石藥集團的SYHA1805(Ⅰ期)等同樣在開展NASH適應癥的研究。
《科創(chuàng)板日報》記者從微芯生物獲悉，西格列他鈉單藥治療NASH的II期臨床試驗于2022年3月21日在組長單位北京友誼醫(yī)院完成首例病人入組，公司期望今年能完成入組。
“百億藥”市場尚無藥企踏足
德意志銀行預測，全球成人NASH發(fā)病率高達2%-12%。另據(jù)弗若斯特沙利文報告，2020年全球NASH患病人數(shù)上升至3.5億。到2025年全球NASH藥物市場將達到107億美元，并于2030年達到322億美元，期間復合年增長率為41.8%和24.6%。
盡管NASH藥物市場潛力巨大，眾多國內外藥企爭相布局，但時至今日，F(xiàn)DA、 EMA、 NMPA均尚無已批準藥物。換言之，目前該病仍幾乎無藥可醫(yī)。
事實上，NASH新藥臨床試驗仍存較大難度且失敗率高 。有研究者發(fā)現(xiàn)NASH是多種風險因素、多種細胞類型和多種組織器官平行相互作用的結果。異質性、混雜因素的影響和量化評價指標的診斷一致性，都是新藥試驗需要面臨的困難。
除上述因素影響外，國盛證券還指出，NASH新藥臨床試驗失敗的原因還包括：從2期到3期，患者群體發(fā)生變化;安慰劑效應對研究終點的影響，酒精攝入和代謝狀態(tài)改變對試驗存在干擾等。綜上多種因素導致了NASH在實際臨床設計與實施中存在種種困難與挑戰(zhàn)。
據(jù)統(tǒng)計，II期以上NASH新藥管線有三分之一失敗。
近期，美國生物制藥公司Intercept Pharmaceuticals的奧貝膽酸NASH適應證上市申請被FDA推遲。據(jù)悉，該藥是全球第一個進入III期臨床研究的NASH藥物，曾被認為有望成為首個獲批上市的NASH適應癥藥物。
2020年10月，輝瑞在三季報中宣布砍掉處于2期臨床的治療NASH的ACC1/2雙重抑制劑PF-05221304。臨床2期試驗結果顯示，高劑量的PF-05221304可能會引起高脂血癥進而增加心臟代謝疾病的風險，因此限制了該藥物的長期使用。
東亞前海證券直指，NASH市場廣泛，但病因復雜，研發(fā)難度大失敗率高，中美尚未有NASH適應癥的藥物批準上市。
