在集采常態(tài)化的背景下，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度和格局正在發(fā)生深刻的變化，國際化創(chuàng)新儼然已成為當(dāng)下醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展共識。2022年是一個充滿挑戰(zhàn)的年份，基石藥業(yè)(02616)頂住大環(huán)境的“逆風(fēng)”，收入呈現(xiàn)近乎翻倍式增長，由2021年的2.44億元大幅攀升至不少于4.75億元;收入的大幅提升，也使其“造血”能力大幅提升，截至2022年12月31日，公司現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物預(yù)計超過13億元。

【資料圖】

2022年是基石藥業(yè)商業(yè)化小試牛刀的一年，隨著商業(yè)化團隊的完善和商業(yè)化策略的深化，2023年有望成為公司商業(yè)化騰飛的關(guān)鍵一年。目前公司的估值仍處于歷史底部階段，且日前剛被納入滬港通下的港股通標(biāo)的。作為港股創(chuàng)新藥中被低估的標(biāo)的，基石藥業(yè)的價值也將進(jìn)一步被市場挖掘。

蓄勢待發(fā)，商業(yè)化大年已至

作為一家生物制藥公司，基石藥業(yè)專注于腫瘤免疫治療及精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，已建立了一條由15種腫瘤候選藥物組成的豐富產(chǎn)品管線。目前，基石藥業(yè)已獲得四款創(chuàng)新藥的十項新藥上市申請的獲批，成功上市的四款藥物中，三款為同類首創(chuàng)的精準(zhǔn)治療藥物，包括普吉華?(普拉替尼膠囊)、泰吉華?(阿伐替尼片)、拓舒沃?(艾伏尼布片)，以及潛在同類最優(yōu)的腫瘤免疫治療藥物擇捷美?(舒格利單抗注射液)。另有多款后期候選藥物正處于關(guān)鍵性臨床試驗或注冊階段。

普吉華?(普拉替尼膠囊)是一種口服、每日一次、強效高選擇性RET抑制劑，目前已獲批兩個適應(yīng)癥，一線RET陽性非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥已經(jīng)遞交上市申請，有望于2023 年上半年獲批上市。這一適應(yīng)癥將是普拉替尼的關(guān)鍵適應(yīng)癥，獲批后有望大幅提升普拉替尼的銷售額。

據(jù)智通財經(jīng)APP了解，RET屬于原癌基因，其編碼的RET蛋白是一種跨膜蛋白，該蛋白屬于受體酪氨酸激酶家族。RET融合突變與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，最常見的腫瘤譜為非小細(xì)胞肺癌(2%)和甲狀腺癌(10%-20%)。我國是非小細(xì)胞肺癌患者大國，根據(jù)《2022年CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》，非小細(xì)胞肺癌新發(fā)人數(shù)約70萬人，即使僅2%的發(fā)病率，每年新發(fā)RET陽性NSCLC患者約1.5萬人。我國甲狀腺癌新發(fā)人數(shù)約20萬人，以15%的發(fā)病率計算，RET融合突變甲狀腺癌新發(fā)人數(shù)約3萬人，合計5萬人。

目前，國內(nèi)僅兩款RET抑制劑獲批上市，分別為基石藥業(yè)的普拉替尼和禮來的塞普替尼，其中，普拉替尼于2021年3月獲批上市，比塞普替尼上市時間快1年半，其他在研的產(chǎn)品仍處于臨床II期階段，基石藥業(yè)的普吉華?先發(fā)優(yōu)勢明顯，充分享受國內(nèi)市場紅利。

拓舒沃?是基石藥業(yè)繼泰吉華?和普吉華?上市以來的第三款精準(zhǔn)治療藥物。2022年1月，拓舒沃?獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶IDH1易感突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病(R/R AML)患者。除了二線適應(yīng)癥外，艾伏尼布聯(lián)合阿扎胞苷一線治療AML的適應(yīng)癥目前處于臨床Ⅲ期。

作為全球同類首創(chuàng)的強效、高選擇性口服IDH1抑制劑，拓舒沃?以其明確的臨床優(yōu)勢，獲得國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦，成為IDH1突變AML(急性髓系白血病)治療的首選方案，包括《CACA血液腫瘤指南》2022版、《CSCO惡性血液病診療指南》2022版、《中國復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療指南》2021版以及《NCCN急性髓系白血病指南》2022版。

資料顯示，急性髓系白血病是一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥，是成人急性白血病中最常見的類型。美國每年約有2萬例新發(fā)病例，歐洲每年約有4.3萬例新發(fā)病例。在中國，每年約有7.53萬白血病新發(fā)病例，其中急性髓系白血病患者的占比約為59%。發(fā)病率隨著年齡的增長顯著增加，中位診斷年齡為68歲。大多數(shù)AML患者對化療無應(yīng)答并進(jìn)展為復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病，患者五年生存率約29.5%。6%-10%的AML患者攜帶IDH1突變，突變的IDH1酶阻斷了正常的造血干細(xì)胞分化，促進(jìn)了急性白血病的發(fā)病。

拓舒沃?的上市，填補了IDH1突變AML領(lǐng)域精準(zhǔn)治療的空白，對于攜帶IDH1突變的急性髓系白血病的精準(zhǔn)診療，具有里程碑意義。AML中IDH靶點的發(fā)現(xiàn), 拓寬了對白血病發(fā)病機制的認(rèn)知邊界，拓舒沃?的成功研發(fā)，加深了對于AML針對特定突變靶點精準(zhǔn)診療思路的深刻理解。隨著拓舒沃?的上市，將給IDH1突變患者的治療帶來更優(yōu)的選擇, 同時基石藥業(yè)也在積極拓展拓舒沃?的其他適應(yīng)癥，包括在新診斷的IDH1突變AML成人患者的一線療法，以及用于IDH1突變經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者等。

目前，全球僅兩款I(lǐng)DH1抑制劑獲批上市，分別為拓舒沃?和olutasidenib，但olutasidenib在我國未申報臨床。除了拓舒沃?外，和黃醫(yī)藥、華潤三九、正大天晴也布局了IDH1抑制劑，但均處于臨床I期。作為國內(nèi)首家上市IDH1抑制劑，拓舒沃?將全面享受整個市場的紅利，在公司深度的商業(yè)化下，為公司創(chuàng)造更加豐厚的回報。

提起PD-(L)1，大部分人的刻板印象便是“卷”，實際上這是一種非常偏見的看法。雖然PD-(L)1生產(chǎn)企業(yè)眾多，但關(guān)鍵還是看相同適應(yīng)癥的產(chǎn)品有多少。

基石藥業(yè)旗下的擇捷美(舒格利單抗注射液)是首款可用于Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的國產(chǎn)PD-L1。資料顯示，舒格利單抗是一款全人源全長抗天然G型免疫球蛋白4(IgG4)單抗藥物，鑒于此，舒格利單抗在患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫原性及相關(guān)毒性的風(fēng)險更低，與同類藥物相比具有獨特優(yōu)勢。舒格利單抗也因此獲得中美雙BTD(突破性認(rèn)定)。

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌是肺癌的診治中最為困難和最具挑戰(zhàn)性的，在過去30年，盡管Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌取得了長足進(jìn)展，如近年來一批TKI、PD-1單抗等相繼獲批NSCLC適應(yīng)癥，但這些適應(yīng)癥大多為Ⅳ期NSCLC，并非Ⅲ期NSCLC。 Ⅲ期不可切除的NSCLC的治療進(jìn)展極其緩慢，標(biāo)準(zhǔn)治療僅推薦同步放化療，但標(biāo)準(zhǔn)治療中位生存期僅20.3-28.7 個月。

從發(fā)病人數(shù)的角度，根據(jù)《非小細(xì)胞肺癌診療指南(2021 版)》，16%患者診斷時為Ⅰ/Ⅱ期，22%為Ⅲ期，57%為Ⅳ期。Ⅲ期肺癌分為可手術(shù)切除和不可手術(shù)切除兩類，其中不可手術(shù)切除的患者約占Ⅲ期肺癌患者人群總數(shù)的30%。目前，針對不可手術(shù)切除的Ⅲ期肺癌患者，除了化療方案外，免疫療法僅度伐利尤單抗和舒格利單抗。

度伐利尤單抗僅可用于同步放療后的鞏固治療，但70%的患者無法耐受同步放化療，舒格利單抗優(yōu)效克服了這一瓶頸?；帢I(yè)的舒格利單抗是首個可用于同步或序貫放療后無疾病進(jìn)展的不可切除Ⅲ期NSCLC的一線療法，具有里程碑意義。

基于舒格利單抗突出的特性，基石藥業(yè)也開發(fā)了舒格利單抗其他的適應(yīng)癥，目前國內(nèi)已獲批兩項適應(yīng)癥，ENKTL適應(yīng)癥已遞交上市申請并被納入優(yōu)先審評，目前正在審評中，一線治療胃癌適應(yīng)癥的上市申請也已于近日遞交，一線治療食管鱗癌適應(yīng)癥計劃于2023年上半年提交上市申請。不僅如此，舒格利單抗一線四期NSCLC適應(yīng)癥的上市申請也先后在英國和歐盟獲得受理?？梢?，基石藥業(yè)的PD-L1極具市場潛力，被嚴(yán)重低估。

伴隨著后續(xù)上述產(chǎn)品的獲批上市，今年將是基石藥業(yè)商業(yè)化騰飛的一年。

蘊含百億美元大品種，PD-1+ADC黃金時代已至

一直以來，市場對于默沙東持續(xù)投資加注科倫博泰ADC擁有較大的疑問與分歧，直到近期科倫藥業(yè)在交流紀(jì)要中指出“默沙東看重科倫博泰ADC，在很大程度上也是看重與K藥聯(lián)合的潛力，從而進(jìn)一步可延長K藥的生命周期，繼續(xù)保持K藥的地位?！?/p>

全球制藥巨頭默沙東、阿斯利康合作探索“PD-1+ADC”治療方案上獲得了較積極的進(jìn)展，雙方已經(jīng)啟動了DS-1062(Trop2 ADC)與K藥(PD-1)聯(lián)用一線治療PD-L1陽性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床，以取代現(xiàn)有化療的標(biāo)準(zhǔn)療法。

該組合三期臨床的開展得益于Ib期的優(yōu)異數(shù)據(jù)：緩解率(ORR)為37%，疊加鉑類化療治療ORR為41%;尤其在作為一線療法時效果更好，疾病控制率(DCR)為100%。

另外，默沙東在三陰乳腺癌領(lǐng)域選擇與吉利德開展合作，通過K藥和Trodelvy組合臨床探索，來沖擊三陰乳腺癌一線治療(Trodelvy已獲批二線療法)。

至此不難看出，“PD-1+ADC”的市場潛力。目前國內(nèi)藥企紛紛布局PD-1以及ADC靶點，除了擁有極具市場潛力的舒格利單抗外，基石藥業(yè)旗下的CS5001是全球研發(fā)進(jìn)展最快的靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)的ADC之一，具有全球同類藥物最佳潛力。

據(jù)智通財經(jīng)APP了解，ROR1是一種典型的腫瘤胚胎蛋白，在成體組織中低表達(dá)或者不表達(dá)，而在多種腫瘤中都有高表達(dá)，是一種極具潛力的ADC靶點。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，CS5001在多種表達(dá)ROR1腫瘤細(xì)胞系展現(xiàn)出了較強的選擇性細(xì)胞毒性，并在血液和實體腫瘤異種移植小鼠模型中均顯示出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性。

基于早期研究的積極數(shù)據(jù)，ROR1有望成為具有廣譜抗癌潛力的新藥靶點，用于非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、卵巢癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤等。據(jù)了解，這些病例在全球每年發(fā)病超過300萬例。ROR1一旦成藥，全球空間有望超百億美元。

目前，全球僅三款ROR1 ADC處于臨床階段，分別是zilovertamab vedotin、NBE-002、ABL202。

基于早期研究的積極數(shù)據(jù)，ROR1 ADC相關(guān)交易均獲得了極高的交易對價，展現(xiàn)出MNC對這一靶點的高度看好。2020年11月5日，默沙東宣布以27.5億美元收購了VelosBio，將其主打產(chǎn)品VLS-101收入旗下。2020年12月，勃林格殷格翰宣布以14.3億美元收購瑞士創(chuàng)新藥研發(fā)公司NBE-Therapeutics，此次收購的核心在于靶向ROR1 ADC藥物NBE-002。一旦CS5001披露Ⅰ期數(shù)據(jù)，有望吸引MNC企業(yè)，以不錯的金額授權(quán)出海。

從投資科倫博泰ADC再到高價收購VelosBio，默沙東意欲通過聯(lián)用鞏固K藥的地位，國內(nèi)同時擁有PD-1以及ADC藥物的Biotech必然也可以通過這一路徑“大賺一筆”。

而基石藥業(yè)同時擁有極具市場潛力的PD-1以及ADC藥物，除了單藥以外，后續(xù)可拓展聯(lián)用價值。

除了ROR1這一大熱門藥物外，基石藥業(yè)還有10余個正在進(jìn)行的早期研發(fā)階段項目，包括多特異性、抗體偶聯(lián)藥物、抗體-細(xì)胞因子融合分子，以及用于靶向其他不可成藥細(xì)胞內(nèi)蛋白的專有平臺，并且多款具有同類首創(chuàng)、同類最優(yōu)潛力的新藥，可以說基石藥業(yè)的研發(fā)水平已經(jīng)擠進(jìn)一線創(chuàng)新藥行列。

戰(zhàn)略合作多點開花，滬深兩市港股通“雙納入”價值有望被挖掘

管線的最終兌現(xiàn)，仍看商業(yè)化能力。公司商業(yè)銷售團隊覆蓋超過700家醫(yī)院，所覆蓋的醫(yī)院占精準(zhǔn)治療藥物相關(guān)市場的約70%-80%。三款精準(zhǔn)治療藥物已被納入超過17項國家指南，并且被超過120項商業(yè)保險納入其中。除了擴建自己的銷售團隊外，基石藥業(yè)與國藥控股進(jìn)行戰(zhàn)略合作，擴大普吉華?(普拉替尼)及泰吉華?(阿伐替尼)于醫(yī)院及藥店的分銷范圍。

在商業(yè)合作方面，基石藥業(yè)也是收獲頗豐。

2021年基石藥業(yè)與輝瑞就洛拉替尼在大中華區(qū)聯(lián)合開用于二線治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的合作。2022年5月，在基石藥業(yè)與輝瑞的共同努力下，洛拉替尼治療ROS1陽性晚期NSCLC的聯(lián)合開發(fā)項目實現(xiàn)首例患者入組。

在與EQRx的合作方面，公司于美國、英國及歐盟等全球多個國家及司法管轄區(qū)就舒格利單抗治療NSCLC及ENKTL適應(yīng)癥的注冊進(jìn)行監(jiān)管申請。公司還與EQRx合作探究在全球市場進(jìn)一步擴大該藥物適應(yīng)癥的可行性 (包括胃癌及食管癌)。同時，公司正與EQRx協(xié)力合作，在美國及主要歐盟市場開展nofazinlimab治療HCC的全球III期研究。

此外，公司與恒瑞的合作也在進(jìn)一步加深，2021年，基石藥業(yè)與恒瑞建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，通過利用各自研發(fā)及商業(yè)專長，加速開發(fā)及商業(yè)化抗CTLA-4單克隆抗體(CS1002)以充分釋放其商業(yè)價值。2022年上半年，恒瑞獲得國家藥監(jiān)局關(guān)于CS1002聯(lián)合治療晚期實體瘤的Ib/II期試驗的IND批準(zhǔn)。

在多方位的努力下，2023年的基石藥業(yè)可謂是蓄勢待發(fā)。值得欣喜的是，近日，滬深交易所互聯(lián)互通股票標(biāo)的范圍擴大規(guī)則正式對外發(fā)布，內(nèi)地與香港資本市場迎來全面雙向擴容，，資本市場的雙向開放程度再次提高。本次調(diào)整中，基石藥業(yè)獲首批新增調(diào)入滬港通下港股通股票，并自2023年3月13日起生效。

此次是滬深港通股票標(biāo)的范圍擴容后的首次調(diào)整?；帢I(yè)已于2021年9月6日獲納入深港通股票名單，本次調(diào)整后，公司將成為A股滬深兩市港股通“雙納入”股票。這意味著，基石藥業(yè)將進(jìn)入更多投資機構(gòu)的視野，吸引投資者的關(guān)注和參與?，F(xiàn)如今，基石藥業(yè)正處于價值洼地，伴隨著公司管線的更多進(jìn)展以及業(yè)績的釋放，其洼地也將快速被市場填平。