據(jù)港交所2月24日披露，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司-B(以下簡稱：科倫博泰)向港交所主板提交上市申請，高盛及中信證券為聯(lián)席保薦人。

(資料圖)

公司已建立三個(gè)分別專注于ADC、大分子及小分子技術(shù)的核心平臺，聚焦特定疾病領(lǐng)域(包括腫瘤學(xué)、自身免疫性疾病及代謝疾病)的創(chuàng)新藥物開發(fā)，旨在治療那些最普遍、最難治的癌癥及非腫瘤疾病——如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃腸道癌(包括胃癌、結(jié)直腸癌等)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿等等——截至2023年2月19日，管線中有13款候選藥物處于臨床階段，其中4款處于關(guān)鍵試驗(yàn)或NDA注冊階段。

全球ADC的領(lǐng)先開發(fā)商

智通財(cái)經(jīng)了解到，公司是全球ADC的先鋒及領(lǐng)先開發(fā)商，是中國首批及全球少數(shù)建立全集成ADC開發(fā)平臺的生物制藥公司之一。

所謂ADC，是指抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate)的縮寫，由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子鏈接而成。ADC由三個(gè)主要部分組成：負(fù)責(zé)選擇性識別癌細(xì)胞表面抗原的抗體，負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物有效載荷，以及連接抗體和有效載荷的連接子。ADC對抗原的識別導(dǎo)致ADC通過內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過溶酶體降解后，有效載荷以生物活性形式釋放并發(fā)揮作用，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

由于兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性，ADC近年已成為發(fā)展最快的癌癥治療方式之一。但是由于設(shè)計(jì)及生產(chǎn)均衡藥物所需的技術(shù)高度復(fù)雜，ADC對研究 人員提出了重大的科學(xué)挑戰(zhàn)，從首款A(yù)DC(Mylotarg)于2000年獲得批準(zhǔn)，到2019年才開始加速發(fā)展，迄今共有12款A(yù)DC 獲得FDA批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤，包括2019年的Enhertu、2019年的Padcev 及2020年的Trodelvy等，ADC已從后線治療特定血癌的方案發(fā)展到有可能治療更廣泛實(shí)體瘤適應(yīng)癥及其他疾病的前線治療方案。

放眼全球，ADC市場預(yù)計(jì)將按復(fù)合年增長率31.2%由2021年的約55億美元增長至2030年的約638 億美元。在中國，ADC市場預(yù)計(jì)將按復(fù)合年增長率79.4%由2021年的約人民幣4億元增長至2030年的約人民幣689億元。

科倫博泰的ADC平臺OptiDC，具有對生物靶點(diǎn)和疾病的深入了解、經(jīng)過測試和驗(yàn)證的ADC設(shè)計(jì)與開發(fā)專業(yè)知識以及多樣化的ADC核心元件庫，能夠設(shè)計(jì)出針對不同生物靶點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化的定制ADC，解決各種適應(yīng)癥中未被滿足的醫(yī)療需求。該平臺迄今已通過臨床前研究及臨床試驗(yàn)對超過800名患者進(jìn)行測試及驗(yàn)證。

除ADC平臺外，公司的大分子技術(shù)平臺專注于單抗及雙抗，擁有從抗體發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化到生物加工及規(guī)?；圃斓亩说蕉丝贵w開發(fā)能力。截至發(fā)稿，大分子平臺下臨床階段的有6項(xiàng)：分別是處于關(guān)鍵性3期或NDA注冊階段的單抗A167 (PD-L1)及A140 (EGFR)，SKB337 (PD-L1/CTLA4)， A289 (LAG3)，SKB378 (TSLP)，SKB336 (FXI/FXIa)。

小分子平臺方面，則已經(jīng)打造四款臨床階段小分子候選藥物的創(chuàng)新管線，包括 A400(選擇性RET抑制劑)、A223(JAK1/2抑制劑)、A296(STING激動劑)和A277(KOR激動劑)，以及多項(xiàng)臨床前資產(chǎn)。公司也在探索最先進(jìn)技術(shù)，例如蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)以駕馭具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，一個(gè)小分子PROTAC候選藥物目前處于IND籌備階段。

拳頭產(chǎn)品SKB264及A166

公司擁有三項(xiàng)臨床階段 ADC 資產(chǎn)，即 SKB264、A166 及 SKB315。招股書顯示，公司融資的首要目的，是研發(fā)并商業(yè)化核心產(chǎn)品SKB264及A166。

ADC中國市場迎來黃金時(shí)期，HER2、Trop2是ADC管線布局最為廣泛的兩種靶點(diǎn)。

其中，TROP2經(jīng)常在多種癌癥(尤其是乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌 、胃腸道癌、卵巢癌等高患病率或難治癌癥)中過度表達(dá)(“過度表達(dá)”是指這項(xiàng)細(xì)胞表面蛋白指標(biāo)在患癌后顯著升高)，因此成功靶向TROP2的藥物擁有巨大市場潛力。全球TROP2 ADC市場預(yù)計(jì)將從2021年 的4億美元增長到2030年前的259億美元，復(fù)合年增長率為59.8%，而中國 TROP2 ADC市場預(yù)計(jì)將從2022年的人民幣4億元增長到2030年前的人民幣 253億元，復(fù)合年增長率為67.2%。

SKB264 (sacituzumab tirumotecan)，則是一種靶向晚期實(shí)體瘤的新型TROP2 ADC。

SKB264全球1/2期試驗(yàn)所得出的初步臨床數(shù)據(jù)顯示，SKB264在多類經(jīng)過大量預(yù)治療的晚期實(shí)體瘤中顯示出令 人鼓舞的ORR(指“客觀緩解率”，下同)。突出表現(xiàn)在于，在重度預(yù)處理三陰性乳腺癌及HR+/HER2–乳腺癌患者 中，ORR分別為43.6%及42.9%。SKB264還展示了潛在的良好安全性。根據(jù)非頭對頭交叉試驗(yàn)比較，與Trodelvy相比，SKB264顯示出較低的嗜中性 白血球低下發(fā)病率。

除了作為單藥療法的臨床結(jié)果令人鼓舞外，SKB264還在聯(lián)合療法中顯示出顯著的早線潛力。根據(jù)在中國進(jìn)行的一 項(xiàng)2期試驗(yàn)的初步結(jié)果，SKB264聯(lián)合A167在晚期三陰性乳腺癌患者中作為一線療 法的ORR可觀，達(dá)到85.7%。

SKB264于2022年7月獲得國家藥監(jiān)局 突破性療法認(rèn)定，用于治療晚期三陰性乳腺癌，并于2023年1月獲認(rèn)定用于治療 EGFR-TKI無效EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌。

目前，公司在積極推進(jìn)探索SKB264作為單藥療法和聯(lián)合療法治療各種實(shí)體瘤(包括乳腺癌非小細(xì)胞肺癌及其他主要癌癥)的潛力。

另一款核心產(chǎn)品A166(trastuzumab botidotin)，是在關(guān)鍵2期階段的差異化HER2 ADC。

HER2過度表達(dá)是部分最普遍癌癥(包括乳腺癌及胃腸道癌)的主要成因。據(jù)招股書，A166有望成為國內(nèi)首款治療HER2陽性(HER2+) 乳腺癌的國產(chǎn)ADC。

公司于中國正在進(jìn)行的1期劑量遞增研究及正在進(jìn)行的 1b期試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，A166在接受過重度既往治療的晚期HER2+ 乳腺癌患 者(RP2D的ORR為73.9%)及晚期HER2+ 胃癌患者(ORR為31.3%)中展現(xiàn)出良好的療效。A166亦展現(xiàn)出差異化安全性，因?yàn)锳166最常見的TRAE 主要與眼部及周圍神經(jīng)相關(guān)且可逆，而心臟、血液、胃腸道及肺毒性不常 見(<10%)，在大部分情況下均屬輕微，此有別于赫賽萊、DS-8201及愛地希。

除針對HER2+乳腺癌的關(guān)鍵性2期試驗(yàn)外，公司正在中國進(jìn)行A166的多 項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)，探索A166對其他HER2+實(shí)體瘤(包括胃癌和結(jié)直腸癌)的治療 潛力。

攜手默沙東：預(yù)付款及里程碑付款總額高達(dá)118億美元

公司已建立了涵蓋所有主要藥物開發(fā)功能(包括研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制及商業(yè)化)的全面一體化創(chuàng)新能力?？伸`活把控及監(jiān)督研發(fā)流程，降低對CRO的依賴，保證藥物開發(fā)項(xiàng)目的質(zhì)量及效率。公司創(chuàng)新能力獲得cGMP合規(guī)的進(jìn)一步支持，端對端生產(chǎn)能力涵蓋完整的ADC 開發(fā)周期，包括兩臺2,000升的一次性生物反應(yīng)器、一臺300L ADC偶聯(lián)反應(yīng)罐(最大年產(chǎn)能為40批ADC原料藥以及用于有效載荷-連接子合成、抗體制劑及ADC制劑的設(shè)施)以及綜合質(zhì)量控制系統(tǒng)。

截止目前， OptiDC平臺受全球的逾40項(xiàng)專利及專利申請的保護(hù)，并構(gòu)成了公司應(yīng)對競爭的戰(zhàn)略護(hù)城河。

智通財(cái)經(jīng)了解到，公司已與默沙東訂立三項(xiàng)許可及合作協(xié)議，以開發(fā)用于癌癥治療的多達(dá)九項(xiàng)ADC 資產(chǎn)，預(yù)付款及里程碑付款總額高達(dá)118億美元。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，公司是首家將內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的ADC候選藥物許可予前十大生物制藥跨國公司的中國公司。

在非腫瘤管線方面，公司主推A223，它有望成為中國首批用于治療存在巨大患者群體的多種自身免 疫性疾病(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及斑禿)的國產(chǎn)小分子JAK1/2抑制劑之一。在三項(xiàng)已完成的試驗(yàn)和兩項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，A223顯示出令人鼓舞的安全性，其中大多數(shù)TEAE屬輕微或中度，并無發(fā)生通常由獲準(zhǔn)JAK抑制劑報(bào)告的黑框警告相關(guān)的安全問題。

此外，憑借控股股東科倫藥業(yè)數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)、行業(yè)關(guān)系及廣泛的網(wǎng)絡(luò)，公司正建立商業(yè)化基礎(chǔ)設(shè)施，以期在中國商業(yè)化上市處于后期階段的候選藥物。

IDG、禮來亞洲等知名機(jī)構(gòu)參股

財(cái)務(wù)方面，截至2021年12月31日止年度及截至2021年及2022年9月30日止九個(gè)月，科倫博泰分別確認(rèn)收入人民幣3230萬元、2640萬元及6.24億元。凈虧損分別為8.898億元、6.582億元及3.212 億元。之所以產(chǎn)生凈虧損，是因?yàn)橥度氪罅?資金用于藥物管道研發(fā)，建立技術(shù)平臺、制造設(shè)施等。

本次上市前，科倫藥業(yè)直接擁有科倫博泰已發(fā)行股份總數(shù)約59.75%的權(quán)益。同時(shí)，科倫博泰的員工激勵(lì)平臺(即科倫匯才、科倫匯能、科倫匯智及科倫匯德)直接擁有該公司已發(fā)行股本總額約15.52%的權(quán)益。

此外，默沙東持股6.95%，Wealthy Linkage持股3.76%，先進(jìn)制造產(chǎn)業(yè)投資基金二期持股3.69%，寧波道奕持股2.17%，科信倫達(dá)持股1.20%，Leyue Capital持股1.04%。

從股權(quán)結(jié)構(gòu)表上可以看到，除了主要戰(zhàn)略投資伙伴之一的默沙東，全球知名的頂尖醫(yī)療投資人如IDG資本(通過Wealthy Linkage和Leyue Capital)、禮來亞洲基金(通過LAV kecheng和蘇州禮康)等均有參投。