近日，全球制藥巨頭葛蘭素史克(GSK)明確地宣布：終止在細(xì)胞與基因療法方向的研發(fā)投入。而其下一個研發(fā)方向則是欣欣向榮的小核酸藥物領(lǐng)域。
(資料圖)
據(jù)智通財經(jīng)APP了解，從上世紀(jì)60年代初發(fā)現(xiàn)mRNA到1998年首款反義寡核苷酸(ASO)藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術(shù)獲得諾貝爾獎，核酸藥物經(jīng)過幾十年的歷程，目前正進(jìn)入一個全新的發(fā)展階段。
近年來，各制藥巨頭也重新進(jìn)入小核酸藥物賽道，并加快管線布局。比如，諾和諾德33億美元收購Dicena、諾華94億美元收購The Medicines Company、武田制藥獲得Wave公司中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病ASO藥物的授權(quán)開發(fā)，最高可支付20.6億美元等。
而對于GSK來說，去年12月，其與Wave公司達(dá)成總額超過40億美元的合作，以共同推進(jìn)寡核苷酸療法的研究;今年2月1日，GSK正式啟動(ASO新藥bepirovirsen治療慢性乙肝(CHB)的III期臨床試驗。倘若該療法的治療效果能長效持久，將引領(lǐng)全球乙肝治療的重大變革。
不過，自1998年小核酸類第一個藥物批準(zhǔn)上市以來，迄今為止一共有15款小核酸藥物上市，但中國市場鮮有企業(yè)涉及研究且尚未有相關(guān)藥物獲批上市。如今小核酸領(lǐng)域一大熱點襲來，市場自然把目光投至了港股稀缺標(biāo)的圣諾醫(yī)藥-B(02257)身上。
智通財經(jīng)APP觀察到，2月21日，圣諾醫(yī)藥開盤后一路走高，盤中股價最高漲幅達(dá)到10.79%。
小核酸即將站上風(fēng)口?
近日，國際市場研究機(jī)構(gòu)Research And Markets發(fā)布了一份有關(guān)寡核苷酸合成市場報告。
報告中提到，2022年全球寡核苷酸合成市場規(guī)模達(dá)到61億美元，預(yù)計2030年增長到199億美元，復(fù)合年增長率15.9%。2022年美國寡核苷酸合成市場約為17億美元。中國作為世界第二大經(jīng)濟(jì)體，預(yù)計到2030年寡核苷酸合成市場規(guī)模將達(dá)到49億美元，復(fù)合年增長率為21.5%。
之所以市場對小核酸市場報以積極預(yù)期，在于其近年商業(yè)化潛力初現(xiàn)：全球市場空間從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)217.8%。其中Spinraza憑借其在罕見病脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)上優(yōu)異的臨床療效，2021年銷售額達(dá)到19.05億美元，成為領(lǐng)域內(nèi)“重磅品種”。
小核酸藥物逐漸受到業(yè)界重視與其研發(fā)優(yōu)勢不無關(guān)系。
智通財經(jīng)APP了解到，小核酸藥物的可成藥靶點遠(yuǎn)多于傳統(tǒng)藥物：已上市小分子和抗體藥物僅靶向約700種蛋白，僅占人類基因組0.05%;小核酸藥物理論上可靶向與疾病相關(guān)的mRNA和非編碼RNA序列，可治療靶點數(shù)量大于22000種，全面覆蓋各類疾病。
另外，小核酸藥物不僅研發(fā)周期短，臨床研發(fā)成功率也遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)藥物。根據(jù)Alnylam披露數(shù)據(jù)，其開發(fā)成功率高達(dá)62.5%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)藥物開發(fā)成功率5.7%。Alnylam短短4年時間內(nèi)將5款新藥成功推向市場證明了開發(fā)此類藥物的高效和高成功率。
但一直以來，小核酸藥物在市場上都叫好卻不太叫座。原因在于不少藥企雖在小核酸藥物臨床試驗中制定了精致策略，卻未能順利開發(fā)關(guān)鍵的小核酸藥物遞送平臺做支撐。
小核酸藥物遞送載體的開發(fā)，是業(yè)界公認(rèn)的核心壁壘和技術(shù)難點之一。
由于小核酸是外源性藥物，可能會在血液循環(huán)中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及帶有負(fù)電荷，所以無法穿過細(xì)胞膜發(fā)揮療效，體外試驗表明僅1%的核酸藥物能進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，而在體內(nèi)試驗中該比例不足0.1%。
現(xiàn)有的全球小核酸藥物龍頭正是在遞送技術(shù)上具備獨(dú)特的領(lǐng)先優(yōu)勢，才能夠占得先機(jī)。例如：Alnylam開發(fā)出了基于MC3脂質(zhì)分子的LNP技術(shù)平臺、肝臟遞送的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)等突破性的siRNA遞送技術(shù)等。
圣諾醫(yī)藥在港股上市時備受關(guān)注在于其自主開發(fā)了多肽納米顆粒(PNP)遞送技術(shù)。不過由于圣諾醫(yī)藥核心產(chǎn)品STP705仍在II期臨床階段，該遞送技術(shù)尚無商業(yè)化產(chǎn)品驗證可行性，所以公司估值潛力未能獲得市場的認(rèn)可。
燒錢研發(fā)何時見回報?
從去年中報披露的進(jìn)度來看，目前STP705主要的適應(yīng)癥方向仍在BCC和isSCC。
去年12月，圣諾醫(yī)藥公布了該產(chǎn)品用于治療鱗狀細(xì)胞原位癌(isSCC)的IIb期第一階段臨床試驗中期數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示，第一階段32例接受STP705治療的isSCC患者中，78%(N=25)實現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞完全組織學(xué)清除，達(dá)到了主要終點。30μg/ml、60μg/ml和90μg/ml三個劑量組腫瘤細(xì)胞完全組織學(xué)清除率分別為89%(N=9)、75%(N=12)和73%(N=11)，而安慰劑組(N=12)僅為58%。本次臨床研究無AEs或SAEs，所有治療組的局部皮膚反應(yīng)數(shù)值都很穩(wěn)定或有改善。
從上圖也可以看到，除了isSCC等抗腫瘤領(lǐng)域外，圣諾醫(yī)藥的研發(fā)管線還涵蓋了纖維化、醫(yī)美、抗病毒、心血管、補(bǔ)體介導(dǎo)等疾病領(lǐng)域，其中基于PNP和GalAhead遞送技術(shù)開發(fā)的項目多達(dá)20余款。
值得一提的是，去年年5月30日，圣諾醫(yī)藥宣布啟動一項siRNA的1期臨床試驗，應(yīng)用STP705對成人實施腹部整形以減少頦下脂肪。該研究是圣諾醫(yī)藥首次嘗試將RNAi治療產(chǎn)品應(yīng)用于醫(yī)學(xué)美容治療。
此次圣諾醫(yī)藥啟動的這項劑量范圍、隨機(jī)、雙盲、載體對照研究，將招募10名患者以評估STP705的安全性和耐受性，STP705將通過皮下注射給藥。其主要終點是評估注射舒適性、表征局部和全身安全性，以評估STP705皮下劑量的組織學(xué)變化，并比較三種不同濃度STP705的安全性和耐受性，以選擇未來研究的劑量。
此前公司公告中已表示，STP705的現(xiàn)有數(shù)據(jù)及在動物模式中，已展示出很好的試驗結(jié)果。因此拓展STP705的適應(yīng)癥到頦下減脂治療和非侵入性脂肪重塑的其他領(lǐng)域，存在一定的市場機(jī)會。
從市場空間來看，據(jù)Grand View Research的報告展示，2021年全球非侵入性減少脂肪的市場規(guī)模為11億美元，預(yù)計從2022年到2030年的CAGR達(dá)16.1%，最高預(yù)計為40億美元。
不過從研發(fā)進(jìn)度來看，醫(yī)美僅為STP705適應(yīng)癥衍生擴(kuò)展方向，尚處在臨床I期階段。雖然當(dāng)前疫后醫(yī)美復(fù)蘇明顯，但圣諾醫(yī)藥顯然難以在短期內(nèi)趕上紅利。
另外，研發(fā)管線鋪開較大也意味著圣諾醫(yī)藥目前還在砸錢階段。2022年中報顯示，報告期內(nèi)圣諾醫(yī)藥研發(fā)開支達(dá)3210萬美元，同比增長160%。由此，公司當(dāng)期凈虧損達(dá)到4610萬美元。
截止去年6月底，公司賬上現(xiàn)金約為1.7億美元，當(dāng)期經(jīng)營活動的現(xiàn)金流凈額則是負(fù)4538.2萬美元。因此僅靠以上資金，公司大概能支撐3年左右。但公司近期表示，其目前已開始著手商業(yè)化布局，包括組建商業(yè)化團(tuán)隊、推進(jìn)規(guī)?；a(chǎn)等。如果進(jìn)展順利，預(yù)計未來3年將有siRNA藥物上市。
對于布局siRNA的企業(yè)而言，技術(shù)平臺和管線進(jìn)度是核心競爭力，如何通過藥物設(shè)計提升療效和安全性，如何突破化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)的瓶頸，建立自身的護(hù)城河已成為企業(yè)的重大考驗。
尤其是隨著Alnylam、Arrowhead等企業(yè)在siRNA技術(shù)取得了重大突破和siRNA產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)度的加快，加之自身現(xiàn)金儲備的問題，對于圣諾醫(yī)藥來說，時間緊迫性依然存在，而提升造血能力或成為其當(dāng)下實現(xiàn)估值進(jìn)一步增長的關(guān)鍵。
